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国产注射用重组人卵泡刺激素在不同卵巢储备功

时间:2019-10-18 13:26来源:未知 作者:admin 点击:
黄体中期长方案是体外受精-胚胎移植(IVF-ET)治疗过程中最经典的促排卵方案。该方案是从黄体中期开始使用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)使垂体达到降调节,然后应用促性腺激
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  黄体中期长方案是体外受精-胚胎移植(IVF-ET)治疗过程中最经典的促排卵方案。该方案是从黄体中期开始使用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)使垂体达到降调节,然后应用促性腺激素(Gn)促排卵,Gn促排卵剂量选择及促排卵效果因患者卵巢储备功能的不同而存在差异。卵巢储备功能是影响IVF-ET辅助生殖技术成功率的重要因素,目前反应卵巢储备功能的指标有很多,包括年龄、月经第3天的促卵泡刺激素(FSH)水平、双侧卵巢窦卵泡总数(AFC)、抗苗勒管激素(AMH)、抑制素B(INH-B)以及超声下卵巢体积及卵巢的血流指标等。其中AMH被公认为是反应卵巢储备功能最理想的标志。

  国内重组卵泡刺激素(rFSH)促排卵效果一直备受关注。本研究回顾性分析国产注射用重组人卵泡刺激素在不同卵巢储备功能患者长方案控制性超促排卵中的疗效。

  1.1 研究对象 收集烟台毓璜顶医院生殖科2016年1月至2018年1月进行IVF-ET和卵胞浆内单精子注射-胚胎移植(ICSI-ET)治疗并使用国产rFSH(金赛恒)或进口rFSH的不孕患者1284例。纳入标准:(1)25岁≤年龄<38岁。(2)月经第3天基础FSH<10U/L,雌二醇(E2)<292.8pmol/L,催乳素(PRL)在正常范围内(0.27~1.36nmol/L)。(3)AMH≥1.2μg/L。(4)AFC>5个。(5)第1次接受IVF或ICSI治疗。排除因素:(1)子宫畸形、子宫腔粘连等明显影响胚胎着床的子宫疾病。(2)手术因素导致仅存在一侧卵巢。(3)习惯性流产。(4)未治愈的输卵管积水。(5)任何一方染色体异常者。(6)BMI≥28。按AMH水平分为卵巢储备正常组(AMH 1.2~4.5μg/L,678例)及高反应组(AMH>4.5μg/L,606例)。每组患者根据rFSH来源不同分为国产rFSH(金赛恒)及进口rFSH两亚组。国产rFSH组共670例其中卵巢储备正常组340例、高反应组330例;进口rFSH组共614例,其中卵巢储备正常组338例、高反应组276例。1.2 研究方法1.2.1 促排卵方案 均采用标准长方案促排卵,在黄体中期(排卵后5~7d)或口服避孕药第16天皮下注射GnRH-a 0.05mg,每日1次,16d后复查超声及E2、促黄体生成素(LH),如果窦卵泡直径≤0.5cm,E2≤109.8pmol/L,LH≤3U/L即达到降调节标准,超声连续监测卵泡发育,当卵泡直径≥1.4cm时添加注射用高纯度尿促性素75U,肌肉注射每日1次,当至少1~2个卵泡直径≥1.8cm时给予hCG 6000U皮下注射,36h后采用超声引导下经阴道取卵术,取卵后3~6h行常规IVF或ICSI受精,取卵术后第3天移植1~2枚胚胎。移植后给予黄体酮软胶囊200mg阴道给药每8h 1次行黄体支持。移植术后2周血hCG>20U/L为生化妊娠,5周超声检查有妊娠囊确定为临床妊娠。1.2.2 观测指标 观察各组患者的一般情况包括年龄、不孕年限、BMI、基础FSH、基础E2、基础LH、基础PRL、AMH以及ICSI比例。并观察各组患者IVF及ICSI治疗的临床指标,包括:Gn天数、Gn总量、注射用高纯度尿促性素用药量、hCG日1.6cm以上卵泡数、hCG日E2浓度、hCG日LH浓度、hCG日孕酮(P)浓度、获卵数、MⅡ卵子率、受精率、卵裂率、优胚率、临床妊娠率、早期流产率及中重度卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生率等。1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行统计学处理,结果用均数±标准差或率表示,运用t检验进行两组计量资料的比较,四格表卡方检验进行率的比较。P<0.05为差异有统计学意义。

  2.1 卵巢储备正常患者两种药物长方案促排卵结果分析2.1.1 卵巢储备正常组使用国产rFSH和进口rFSH患者一般资料情况比较 由表1可见,使用国产rFSH和进口rFSH两组患者在年龄、不孕年限、基础FSH、基础E2、AMH、PRL、BMI、AFC及ICSI比列等方面比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

  2.1.2 卵巢储备正常组使用国产rFSH和进口rFSH患者IVF-ET临床资料及妊娠结局比较 两组患者在Gn启动量、Gn天数、Gn用药量、注射用高纯度尿促性素用药量、获卵数、MⅡ率、受精率、卵裂率、囊胚形成率、移植胚胎数、临床妊娠率、早期流产率及中重度OHSS发生率等方面差异无统计学意义(P>0.05),见表2。但国产rFSH组患者hCG日E2水平及1.6cm以上卵泡较进口rFSH组低,其hCG日LH水平及优胚率均显著高于进口rFSH组,差异均有统计学意义(P<0.05)。

  2.2 卵巢高反应患者两种药物长方案促排卵结果分析2.2.1 卵巢高反应组使用国产rFSH和进口rFSH患者一般资料情况比较 由表3可见,两组患者在年龄、不孕年限、基础FSH、基础E2、AMH、基础PRL、BMI、AFC及ICSI比例等方面比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

  2.2.2 卵巢高反应组使用国产rFSH和进口rFSH患者IVF-ET临床资料及妊娠结局比较 两组患者在Gn启动量、Gn天数、Gn用药量、注射用高纯度尿促性素用量、获卵数、hCG日E2、MⅡ率、受精率、卵裂率、优胚率、囊胚形成率、移植胚胎数、临床妊娠率、早期流产率及中重度OHSS等方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。但国产rFSH组患者hCG日LH水平显著高于进口rFSH组,差异有统计学意义(P<0.05)。

  辅助生殖技术(ART)的重要内容之一就是控制性促排卵(COS),而长方案是目前COS中应用最普遍的促排卵方案,这个菜几十块钱1斤比肉贵还。其从黄体中期使用GnRH-a进行垂体降调节,当机体达到去垂体状态后再给予Gn药物促排卵,从而达到多个卵泡同步发育,并取到一定数量的优质卵子。COS的主要依据是卵泡发育过程中两细胞两促性腺激素理论。在早卵泡期,主要是FSH作用于卵泡的颗粒细胞,超过更多的募集前阶段卵泡进入募集所需要的FSH阈值,促使更多的卵泡同步发育。在卵泡的中、晚期FSH诱导卵泡膜细胞及颗粒细胞上的LH受体合成。LH与卵泡膜细胞的受体结合刺激合成雄激素并转运入颗粒细胞经芳香化酶转化为雌激素。但是LH发挥作用必须在“LH窗”内,LH过低将影响卵泡发育,LH过高导致颗粒细胞凋亡、卵泡提前黄素化、闭锁、卵母细胞过熟等,并导致胚胎非整倍体率及流产率增加。因此,选择不同促排卵方案和促排卵药物对妊娠结局亦具有不同的影响。

  rFSH是辅助生殖技术中一线促排卵药物,rFSH分为α和β两种,均为运用基因工程技术,将编码FSH的基因导入到中国仓鼠卵巢细胞,通过制备得到生化纯度超过99%的FSH制剂,其不含LH活性。越来越多的研究发现,rFSH较其他促排卵药物能获得更多的卵子和更多的优质胚胎数目,同时Gn用药量及时间偏少,而且不增加OHSS风险。国产rFSH——金赛恒®注射用重组人卵泡刺激素是中国首个通过采取先进基因工程技术获得并且具备国际品质的重组人卵泡刺激素产品,它的上市打破了我国对进口产品的依赖。那么国产rFSH促排卵效果及安全性如何也是广大临床医生关心的问题。贺艳坤等对54例排卵障碍不孕患者进行随机分组研究,对比其临床资料后发现国产rFSH(金赛恒)与进口rFSH具有相同的疗效及安全性。2016年针对WHOⅡ类无排卵性患者开展了一项多中心、盲法、B超监测没有优势卵泡怎么排随机对照Ⅲ期临床试验,共纳入531例宫腔内人工授精(IUI)患者,七龙珠好玩吗大明龙权升星,对启动周期内达到成熟卵泡(超声下卵泡直径≥18mm)的有效率、排卵率、临床妊娠率、多胎妊娠率、OHSS发生率及不良反应发生率等进行比较,同样发现国产rFSH(金赛恒)对WHOⅡ类无排卵性患者治疗的有效性及安全性与进口rFSH相当。而且在排卵效果相当的情况下,国产rFSH(金赛恒)的总剂量更少,总疗程更短。但对于国产rFSH(金赛恒)在IVF促排卵治疗中的应用情况尚未见报道。

  我们通过回顾性资料分析发现,国产rFSH促排卵组患者获卵数、受精率、卵裂率、临床妊娠率、早期流产率与进口rFSH组差异无统计学意义,不论AMH水平如何,国产rFSH组患者hCG日LH水平均显著高于进口rFSH组。同样有研究发现,长方案促排卵后由于卵巢反应性及促排卵药物不同,血清LH水平也会有不同变化趋势,但是具体机制不完全清楚。本研究入组患者基础AMH、LH等差异均无统计学意义,降调节后LH、E2等均达到统一降调标准后启动,而且晚卵泡期同样添加注射用高纯度尿促性素,且用药量一致,但是两组患者hCG日LH水平仍有差异,初步分析可能与不同rFSH药物有关,但是这一现象产生的具体原理及是否与不同促排卵药物有关仍值得我们进行深入研究。

  本组数据还显示卵巢储备功能正常的患者国产rFSH促排卵后其hCG日LH水平及优质胚胎率显著增高,且其hCG日1.6cm以上卵泡数及雌激素水平偏低(P<0.05)。那么hCG日升高的LH水平是否是导致优胚率增高的原因?Pezzuto等研究发现,LH浓度过低会导致卵子质量差、受精率低,从而导致流产率增高、妊娠率降低。苏雁等对长方案超促排卵过程中晚卵泡期黄体生成素/Gn启动前黄体生成素比值进行研究发现,晚卵泡期LH升高组患者具有更高的受精率及临床妊娠结局,且其优胚率呈增高趋势。阎梦等对长方案促排卵的多囊卵巢综合征的患者进行研究同样发现,中晚卵泡期LH呈升高趋势者具有更高的受精率及临床妊娠率,但其未对优胚率进行比较。结合以上研究我们分析hCG日升高的LH可通过影响卵丘颗粒细胞促使卵母细胞质、胞浆成熟,并且对细胞核的成熟也起着重要作用,从而提高卵子质量,因此,该组患者出现优胚率增高的现象。在卵巢储备功能正常人群中虽然国产药物组hCG日1.6cm以上明显偏少但其获卵数及MⅡ率差异并无统计学意义,分析原因可能是晚卵泡期LH受体在卵泡颗粒细胞上的数量不断增多,LH可通过颗粒细胞旁分泌系统提高卵泡对FSH敏感性,直接诱导卵子成熟、优化,对中等卵泡有优选作用,使小卵泡闭锁不产生雌激素,从而出现上述现象。

  OHSS是COS治疗过程中常见的并发症之一,是一种严重的、可能危及生命的综合征,常因为腹水、胸腔积液、凝血功能异常等给患者带来身体及精神上的伤害,更增加了患者的经济负担,它的发生除了可能与个体差异有关外,还与使用Gn刺激卵泡生长以及hCG促进卵泡成熟有关。以往资料显示轻度OHSS的发生率为20%,中重度为3%~8%,且其发生率呈逐年上升趋势。有研究发现,rFSH促排卵后导致OHSS的风险较高,也有研究发现,rFSH并未增加OHSS发生率考虑与入选患者标准、邀您邀您四处吃),促排卵方案等存在差异有关。因此,我们统一入组标准及促排卵方案,并按照AMH水平分组后比较发现,两种rFSH促排卵后OHSS发生率均无明显增高,且使用国产rFSH促排卵后hCG日E2水平偏低,OHSS发生率有下降趋势,这也证实国产rFSH促排卵治疗较为安全,并有可能会降低OHSS风险。

  综上所述,国产rFSH与进口rFSH在长方案促排卵后具有相同的妊娠结局,且不增加OHSS风险;国产rFSH促排卵后hCG日LH水平更高,对卵巢储备功能正常患者国产rFSH促排卵后有更高的优胚率。当然本研究尚存在一定的不足,样本仅局限于一个中心的回顾性资料尚未对新生儿情况进行追踪,仍需要进行大规模多中心的前瞻性研究来获得更好的临床证据。

  来源:庄丽丽,丛建香,戴皇冠,郝翠芳,国产注射用重组人卵泡刺激素在不同卵巢储备功能患者长方案控制性超促排卵中的疗效观察[J],中国实用妇科与产科杂志,2019,8:924-929。

(责任编辑:admin)
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